4月12日23時，復旦大學上海醫(yī)學院許杰團隊在《細胞》雜志發(fā)表題為“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”的研究論文，發(fā)現(xiàn)CD3的首個配體CD3L1(或 ITPRIPL1)，揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睪丸免疫豁免中的關(guān)鍵作用。這是腫瘤免疫治療的全新靶點CD3L1抗體首次被報道，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。

該團隊表示，免疫檢查點阻斷的出現(xiàn)，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革，此前，PD-1/PD-L1是應用最為廣泛的有效靶點之一，但目前仍有大量患者對現(xiàn)有免疫治療響應不佳。尋找下一個有效的免疫治療新靶點，已成為全球?qū)W者十分重視的關(guān)鍵問題。

CD3L1的發(fā)現(xiàn)歷經(jīng)曲折，最初的CD3L1結(jié)構(gòu)預測表明，它不包含類似PD-1或其他免疫檢查點所具備的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。“沒有人規(guī)定免疫調(diào)控功能重要的蛋白必須具有某種折疊方式。”許杰說。基于對CD3L1的深入研究，許杰團隊獨立完成了對CD3L1的原創(chuàng)性探索，取得實質(zhì)性進展，并對“CD3L1的抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用”技術(shù)方案進行了全球性的專利布局。

CD3L1及其抗體作用機制圖。

基于CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸的發(fā)現(xiàn)，許杰團隊開發(fā)了全新一類的檢查點抑制劑CD3L1抗體。在多個小鼠腫瘤模型中驗證，發(fā)現(xiàn)CD3L1抗體能激活T細胞并抑制腫瘤生長。為了進一步驗證其治療潛力，團隊將其應用于寵物自發(fā)腫瘤的治療中，取得顯著療效。這為CD3L1抗體在人類腫瘤治療中的有效性提供了重要的參考，也將為今后抗腫瘤藥物的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究策略提供新思路。

目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗已經(jīng)順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究許可，正處于Ⅰ期臨床研究階段。

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